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Die feierliche Eröffnung der Notaufnahme wird von der Ankunft zahlreicher Unfallopfer unterbrochen und Krankenhausverwalterin Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson) und ihr Team gehen an ihre Grenzen um alle Patienten zu behandeln. Der neue Traumachirurg Dr. Connor Rhodes (Colin Donnell), die schwangere Kinderärztin Dr. Natalie Manning (Torrey DeVitto) , der Assistenzarzt Dr. Will Halstead (Nick Gehlfuss), der beim Militär ausgebildete Dr. Ethan Choi (Brian Tee), Krankenschwester April Sexton(Yaya DaCosta) und der Chef der Psychiatrie Dr. Daniel Charles(Oliver Platt) müssen eng zusammenarbeiten um Leben zu retten. Medizinstudentin Sarah Reese(Rachel DiPillo) lernt schnell einige der wichtigsten Lektionen der Notfallmedizin.