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Rodrigo, (Papst Alexander VI.) und seine Familie flüchten vor den anrückenden Franzosen in die Engelsburg, wo Giulia ihre Tochter Laura zur Welt bringt. Die Franzosen besetzen die Ewige Stadt, plündern und vergewaltigen. Rodrigo will mit König Karl verhandeln. Ein politisches Tauziehen beginnt. Rodrigo offeriert Karl freies Geleit durch Rom, wenn Cesare aus der Gefangenschaft entlassen wird. Rodrigos Plan geht auf, und Cesare kommt frei. Zurück in Rom vermittelt er zwischen Rodrigo und König Karl. Juan, der sich nach seiner militärischen Niederlage versteckt gehalten hat, kehrt heimlich zurück. Cesare stellt seinen Bruder zur Rede. Rodrigo muss die streitbaren Brüder auseinanderbringen. Lucrezia erfährt, dass ihre Ehe mit Giovanni Sforza geschieden wird. Giovanni muss öffentlich machen, dass seine Impotenz der Grund ist, sein Ruf ist ruiniert. Auf eigenen Wunsch begleitet Cesare König Karl nach Neapel, um ihn zum König zu krönen, doch die Streitmacht muss wegen schlechten Wetters pausieren. König Karl wähnt sich in Freundschaft mit Rodrigo, doch er sammelt die Kardinäle um sich. Gemeinsam mit Spanien und den Herrschern des Römischen Reiches soll ein Bund geschlossen werden, der Frankreich für alle Zeiten aus Italien verbannt. Der verängstigte achtjährige Prinz Ferdinand von Habsburg, Neffe von Kaiser Maximilian, wird Taufpate der kleinen Laura. Cem stirbt während des Aufenthalts in Velletri. Die Franzosen verdächtigen Cesare, seinen Freund, ihn vergiftet zu haben. Cesare flieht nach Orvieto. Unterdessen verhilft Lucrezia Juans schwangerer Frau Maria zur Flucht nach Spanien. Juan will sich an Lucrezia rächen, die ihn aber verhöhnt. Rodrigo verlässt Rom und reist nach Orvieto, um König Karl nicht begegnen zu müssen. Juan soll ihn vertreten. Juan verführt die jungfräuliche Rosalina, die sichdaraufhin vor Lucrezias Augen das Leben nimmt. Rodrigo kehrt mit Cesare nach Rom zurück. Gemeinsam mit den spanischen Streitmächten wird der Sieg gefeiert. Während der Feierlichkeiten wirft Lucrezia ihrem Vater vor, sie als politisches Instrument benutzt zu haben. Rodrigo reagiert barsch. Lucrezia wendet sich von ihrem Vater ab und sucht mit ihrer Zofe Zuflucht im Kloster San Sisto.