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Kardinal Rodrigo Borgia ist Vizekanzler von Papst Innozenz VIII., der schwer erkrankt ist. Rodrigos Ziel ist es, den Stuhl Petri zu beerben. Mit großem politischem Instinkt laviert Rodrigo zwischen den verfeindeten Königshäusern von Mailand und Neapel sowie zwischen den einflussreichen römischen Familien der Colonna und Orsini. Als Rodrigo die Nachricht vom Tod seines Erstgeborenen Pedro Luis erhält, sammelt er seine nicht legitimierten Kinder Juan, Cesare und die junge Lucrezia um sich. Juan soll eine militärische und Cesare eine kirchliche Laufbahn einschlagen. Doch Cesare ist mit der Karriere, die Rodrigo für ihn im Sinn hat, nicht einverstanden. Rodrigo holt Giulia Farnese in seinen Haushalt. Die Schwiegertochter seiner Haushälterin Adriana wird seine Geliebte. Beide Frauen sollen Lucrezia auf ihre spätere Rolle als Ehefrau vorbereiten, doch ständige Streitereien zwischen Lucrezia und der fast gleichaltrigen Giulia stellen Rodrigos Geduld auf die Probe. Juan und Cesare sollen Rodrigos Interessen unterstützen und das Misstrauen der Orsini und der Colonna auf Kardinal Della Rovere lenken. Cesare lässt sich provozieren und gerät mitMarcantonio Colonna in Streit. Juan dagegen ist erfolgreich und sichert Rodrigo die Loyalität der Orsini. Als Belohnung wird Juan Herzog von Gandia. Auf lange Sicht will Rodrigo den Anspruch der Familie Borgia auf den spanischen Thron sichern. Rodrigo erwartet eine Delegation aus Neapel unter der Führung von Kardinal Carafa, aber die Männer sind auf dem Weg nach Rom von Mailändern überfallen worden. Die Friedensverhandlungen werden ausgesetzt. Die Situation droht zu eskalieren, als Juan ein Verhältnis mit einer verheirateten Orsini anfängt. Rodrigo gewährt dem osmanischen Prinzen Cem Aufnahme in seinen Palast, um ihn gegebenenfalls als strategisches Faustpfand einzusetzen. Bei der Verlobungsfeier zwischen Lucrezia und dem spanischen Grafen Don Gaspar kommen Juan und Cesare einer Verschwörung auf die Spur: Der verarmte Graf Castanea plant, den Brunnen des Apostolischen Palastes zu vergiften, um so all seine Bewohner einschließlich Papst Innozenz zu töten. In der sommerlichen Hitze fordert eine Fieberepidemie zahlreiche Opfer, Vannozza, die Mutter von Juan, Cesare und Lucrezia, ist erkrankt. Cesare lässt eine Hexe holen, die zu einem bizarren Heilmittel greift. Rodrigo erhält die Nachricht vom bevorstehenden Tod des Papstes. Juan und Cesare bereiten die Verteidigung gegen mögliche Angriffe des Pöbels auf den Palast ihres Onkels vor. Am Totenbett des Papstes streiten die Kardinäle um die Anerkennung des Testaments.