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Auf dem Weg nach Neapel sitzt die französische Streitmacht fest. Der osmanische Prinz Cem, der gemeinsam mit Cesare die Reise angetreten hatte, erkrankt und stirbt im Feldlager. Von den Franzosen verdächtigt, den Prinzen getötet zu haben, flieht Cesare nach Orvieto. Zur Bekräftigung des Bündnisses zwischen dem Papst und dem deutschen Kaiser wird dessen Neffe Ferdinand Taufpate von Rodrigos Tochter Laura. Der achtjährige Prinz verrät die eigene Agenda, die der deutsche Kaiser im Norden Italiens verfolgt. Unterdessen verhilft Lucrezia Juans schwangerer Frau Maria zur Flucht vor ihrem brutalen Ehemann nach Spanien. Juan will sich an Lucrezia rächen, die ihn aber verhöhnt. Der französische General D’Allegre sucht in Rom nach Cesare und deutet an, dass auch Giulia den französischen Gewahrsam genossen hat. Rodrigo verbannt Giulia. Doch sie weiß die Sache wiedergutzumachen und darf zurückkehren. Sie begleitet Papst Alexander nach Orvieto, der auf diese Weise König Karl aus dem Weg gehen will. Als der Sieg über Frankreich gefeiert wird, erinnert der spanische Gesandte Rodrigo an sein Versprechen, die Juden aus Rom zu vertreiben. Lucrezia wirft Rodrigo vor, sie als politische Hure benutzt zu haben und sucht Zuflucht in einem Kloster.