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Riggs und Murtaugh sind gezwungen, wieder mit DEA-Agentin Karen Palmer zu arbeiten, um Leo Getz zu schützen, ein Rettungsjagd-Anwalt, der mit dem Kartell verknüpft war. Als die drei weiter in den Fall eintauchen, beginnen sie zu erkennen, dass Leo nicht der einzige mit einem Ziel auf dem Rücken sein kann. In der Zwischenzeit beginnt Riggs, Agent Palmer in einem neuen Licht zu sehen, während Murtaugh beunruhigt bleibt, nachdem Trish eine spontane Entscheidung getroffen hat.