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Kardinal della Rovere ist nach Neapel geflohen und ersucht dort den jungen Prinzen Alfonso , der für seinen debilen Vater, König Ferdinand I. regiert, ihn bei seinem Kampf gegen die Borgias zu unterstützen. Cesare Borgia schickt in Alexanders Auftrag Micheletto nach Neapel, um della Rovere zu ermorden, doch das blutige Attentat in Alfonsos Badehaus scheitert. Während der wütende Prinz Alfonso den Kirchenmann aus seinem Königreich verweist, da er kein Blutvergießen auf eigenem Boden duldet, ergibt Cesare in Rom sich nur widerwillig dem Wunsch seines Vaters, ihn zum Kardinal zu erheben. Alexander sucht inzwischen einen Ehemann für Lucrezia, der ihm eine politische Allianz gegen della Rovere ermöglichen kann, und nimmt gegen ein erkleckliches Entgelt tausende Juden auf, die Königin Isabella von Spanien durch das Alhambra-Edikt aus ihrem Land vertrieben hat. Ebenso nimmt er gegen ein jährliches Entgelt von 40.000 Dukaten den osmanischen Prinzen Djem im Vatikan auf, der für seinen Bruder, Sultan Bayezit II. eine Bedrohung von dessen Thron darstellt. Zwischen Cesare, Juan, Lucrezia und Djem beginnt eine innige Freundschaft. Als jedoch die Wahl für Lucrezias Ehemann auf Giovanni Sforza, Cousin Ludovico Sforzas von Mailand, fällt, bestehen die Sforzas auf eine äußerst hohe Mitgift von 400.000 Dukaten − genau die Summe, die der Sultan als Kopfgeld auf Djems Leben ausgesetzt hat. Alexander - zum Entsetzen Cesares - befiehlt Juan, Djem zu vergiften. Weil Cesare ihm jedoch Michelettos Hilfe verweigert, verabreicht Juan Djem dilettantisch ein qualvoll langsam wirkendes Gift. Schließlich greift Cesare doch ein und steht Wache, während Juan mit Tränen in den Augen Djem mit einem Kissen erstickt. Lucrezias Mitgift ist gesichert.