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„Manhattan“ handelt von der geheimen Mission, die erste Atombombe der Welt in Los Alamos, New Mexico zu bauen. Die Serie folgt den brillanten, aber problembeladenen Wissenschaftlern und ihren Familien bei dem Versuch, in einer Welt zu existieren, wo das Leben von Geheimnissen und Lügen durchzogen ist.
Der Titel bezieht sich auf das 1942 von der US-Regierung ins Leben gerufene „Manhattan-Project“ unter der Leitung von Physiker J. Robert Oppenheimer, welches während der Zeit des Zweiten Weltkriegs an den ersten Kernwaffen arbeitete. Die kamen schließlich gegen die japanischen Städten Hiroshima und Nagasagi zum Einsatz.