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Der Wissenschaftler Niles Caulder (Timothy Dalton), genannt „Chief“, gründet die Doom Patrol mit den eher widerwilligen Superhelden Robotman (Brendan Fraser), Negative Man (Matt Bomer), Elasti-Woman (April Bowlby) und Crazy Jane (Diane Guerrero), die gemeinsam auf seinem Anwesen Doom Manor leben. Ein jeder von ihnen hat einen folgenschweren Unfall erlebt, der sie zum einen fürchterlich entstellt, gleichzeitig aber ihnen außergewöhnliche Fähigkeiten und Kräfte verleiht. Eines Tages taucht der mysteriöse und gefährliche Mr. Nobody (Alan Tudyk) auf und bedroht den Chief.