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Eine mysteriöse Seuche grassiert in Defiance, die zwar von Irathiern eingeschleppt wurde, aber an der nur Menschen erkranken. Angst und Paranoia führen dazu, dass die Irathier in Quarantäne müssen und in die Minen geschickt werden. Datak (Tony Curran) nutzt die Seuche um die Macht über die Stadt zu ergreifen. Währenddessen knüpft Amanda (Julie Benz) an eine alte Liebe von der Republik Erde an und Quentin McCawley (Justin Rain) fragt Ex-Bürgermeisterin Nicky (Fionnula Flanagan), was wirklich mit seiner Mutter passierte.